В 1528 испанская корона ограничила власть Кортеса, прислав в Мексику аудьенсию - административно-судебную коллегию, подчинявшуюся непосредственно королю. В 1535 Мексика вошла в состав вновь созданного вице-королевства Новая Испания. Первым вице-королем, личным представителем испанского монарха в Новой Испании стал Антонио де Мендоса; в 1564 его сменил на посту Луис де Веласко. В течение трех веков, с 1521 по 1821, Мексика оставалась колониальным владением Испании. Несмотря на активное взаимодействие местных и европейских традиций, в культурном отношении мексиканское общество представляло собой довольно пеструю картину. Колониальная экономика была основана на эксплуатации индейцев, которых вынуждали работать на отобранных у них землях и на рудниках. Испанцы внедрили в традиционное индейское земледелие новые аграрные технологии и новые сельскохозяйственные культуры, включая цитрусовые, пшеницу, сахарный тростник и оливки, обучили индейцев животноводству, начали систематическую разработку земных недр и создали новые центры горнорудного дела - Гуанахуато, Сакатекас, Пачука, Таско и др.
Важнейшим инструментом политического и культурного влияния на индейцев стала Римско-католическая церковь. Ее миссионеры-первопроходцы фактически расширяли сферу испанского влияния.
В течение 18 в. Бурбоны, правившие Испанией, под влиянием идей Просвещения провели в колониях ряд реформ, направленных на централизацию власти и либерализацию экономики. В Мексике проявили себя незаурядные администраторы, в их числе выдающиеся вице-короли Антонио Мария Букарели (1771-1779) и граф Ревильяхихедо (1789-1794).