Слухи о богатствах Мексики привлекли внимание испанских конкистадоров. Первый зафиксированный контакт европейцев с народами Месоамерики произошел в 1511, когда у полуострова Юкатан потерпело кораблекрушение испанское судно, следовавшее из Панамы на остров Эспаньолу (совр. Гаити). Один из оставшихся в живых членов команды, Херонимо де Агилар, долгое время жил с майя, выучил их язык и восемь лет спустя стал переводчиком в экспедиции Эрнана Кортеса. Целенаправленное исследование и завоевание Мексики началось в 1517 под руководством губернатора Кубы Диего Веласкеса. Он послал к берегам Мексиканского залива три экспедиции: первую в 1517 возглавил Франсиско Эрнандес де Кордова, вторую (1518) - Хуан де Грихальва и третью (1519) - Эрнан Кортес.
В последний момент губернатор приказал заменить Кортеса на посту командующего, но 10 февраля 1519 тот самовольно отплыл в Мексику на 11 кораблях, вместивших 550 людей и 16 лошадей. На Юкатане Кортес взял с собой Агилара, а в стране табасков индейскую девушку-рабыню Малинче (позже окрещенную Мариной), которая служила ему переводчиком. На побережье Мексиканского залива он основал поселение Вилья-Рика-де-ла-Вера-Крус (букв. Богатый город Истинного Креста), ставший плацдармом для завоевания страны. Выйдя из подчинения губернатору Кубы, Кортес объявил себя генерал-капитаном. С целью пресечь дезертирство он сжег свои корабли.
Кортес умело использовал противоречия, раздиравшие ацтекское государство, привлек на свою сторону тлашкаланцев и с их помощью за два года взял Теночтитлан и покорил империю. Утвердившись в долине Мехико, он послал экспедиции на запад Мексики и в Центральную Америку. В 1522 испанский император Карл V высоко оценил заслуги Кортеса: утвердил его генерал-капитаном и губернатором завоеванных земель, пожаловал ему титул маркиза дель Валье де Оахака и отписал в его личное владение земли площадью 64 750 кв. км. со 100 000 проживавших на них индейцев.